Exposición al DEHP Prevención de riesgos

Buscador rápido de productos

Elegir una categoría o subcategoría

Exposición al DEHP

Di(2-etilhexil)ftalato (DEHP), una sustancia química que se utiliza con frecuencia para ablandar los dispositivos médicos de PVC (cloruro de polivinilo), como bolsas de sangre, tubos, catéteres y guantes descartables. Permite hacer que los materiales sean más flexibles y cómodos de usar. El conocimiento cada vez mayor de los efectos de la exposición a los ftalatos puede ser teratogénico, carcinogénico o inducir toxicidad para la reproducción, ha derivado al desarrollo de plastificantes alternativos.

Pie-Chart showing average content of substances in PVC.

Fig. 1: Contenido promedio de sustancias en el PVC (informe Kermel 4/97)

El plástico de cloruro de polivinilo (PVC) se utiliza para fabricar un número enorme de artículos para la vida cotidiana, p. ej., juguetes, material de construcción como revestimiento para suelos, cables, así como productos médicos.El PVC no plastificado es duro y quebradizo a temperatura ambiente. Como resultado, los plastificantes son necesarios para proporcionar flexibilidad al polímero. Los plastificantes son aditivos, más comúnmente éster de ftalato, que funcionan incrustándose entre las cadenas de los polímeros, espaciándolos y haciéndolos más suaves. Para los plásticos como el PVC, cuanto más plastificante se añade, más flexible y duradero será (ver fig. 1 para consultar el contenido promedio de sustancias en el PVC).2

Además del di-(2-etilhexil) ftalato (DEHP), los plastificantes más utilizados hoy en día son los ftalatos, principalmente, los siguientes:

  • DIDP (di-isodecil-ftalato)
  • DINP (di-isononil-ftalato)
  • DBP (dibutilftalato)
  • BBP (butilbenzilftalato)

Además de los ftalatos, también hay disponibles en el mercado otros sin ftalatos, aunque su cuota de mercado actual es de solo del 8 % al 10 %. Estos incluyen adipatos, citratos, fosfatos, trimelitatos, etc.

Los sin ftalatos habituales incluyen el TOTM y el DINCH Hexamoll, así como los DEHT/DOTP (DEHT = Di(2-etilhexil) resp., tereftalato DOTP = dioctil tereftalato) de nuevo desarrollo.

Se han utilizado varios plastificantes para el PVC. El plastificante de elección para los dispositivos médicos de PVC es el DEHP.3

El contenido de DEHP en los materiales poliméricos flexibles varía ampliamiente pero a menudo se encuentra entre el 30 y el 35 % (p/p). Al contrario de ello, el polietileno y el polipropileno no suelen contener plastificantes.4,5

No se sabe que el DEHP se produzca de forma natural.

La producción mundial de DEHP se ha incrementado durante estas últimas décadas. El PVC es el segundo mayor plástico en mercancías básicas después del polietileno, con una producción mundial actual de más de 18 millones de toneladas al año. El proceso químico para la fabricación del PVC implica tres etapas: primera, la producción del monómero, el cloruro de vinilo; a continuación la unión de estas unidades de monómero en un proceso de polimerización; y por último, la mezcla del polímero con aditivos.6

El uso industrial y final del DEHP puede dividirse en tres grupos de productos principales1:

I) PVC
II) polímeros no compuestos por PVC
III) no poliméricos

Alrededor del 97 % del DEHP se utiliza como plastificante en los polímeros, principalmente el PVC.

Algunos ejemplos de productos finales flexibles de PVC que contienen DEHP son

  • Aislamiento de cables y alambres
  • Perfiles, tubos
  • Hojas, película, revestimientos para las paredes, techos y suelos
  • Revestimientos e imitaciones de cuero (asientos de automóviles, muebles para el hogar), zapatos y botas, ropa para el aire libre y para la lluvia
  • Masillas para el sellado y aislamiento, así como plastisoles, p. ej., anticorrosivo de automóviles
  • Juguetes y artículos para el cuidado de los niños (chupetes, mordedores, juguetes para apretar, protectores de cuna, etc.)
  • Productos médicos
Pie-Chart illustrating areas of use of PVC in Europe

Fig. 2: Áreas de uso de PVC en Europa

El DEHP se utiliza, entre otros plastificantes, como un aditivo para gomas, látex, masillas y sellantes, tintas y pigmentos, lubricante.

Algunos ejemplos de productos finales no poliméricos que contienen DEHP:

  • Barnices y pinturas
  • Adhesivos y rellenadores
  • Tintas de impresión
  • Líquidos dieléctricos en condensadores
  • Cerámicas
Healthcare professional holding a blood bag made out of PVC.

Fig. 3: Bolsa de PVC para sangre

El uso de PVC en los dispositivos médicos representa un porcentaje minoritario de la cantidad total de PVC que se fabrica cada año. No obstante, el uso de PVC plastificado en una amplia gama de dispositivos médicos ha sido muy importante por varios motivos7:

  • Flexibilidad en una variedad de formas físicas, desde tubos a membranas
  • Estabilidad química y posibilidad de esterilizar
  • Bajo coste y amplia disponibilidad
  • Falta de pruebas de consecuencias adversas significativas en los pacientes

Cada año se utilizan en Europa7 aproximadamente 3×104 toneladas de PVC plastificado para aplicaciones médicas como bolsas IV y de sangre, así como tubos de perfusión, bolsas de alimentación paranutrición enteral y parenteral, y tubos utilizados en dispositivos para la derivación cardiopulmonar y oxigenación por membrana extracorpórea.

Infusion administration set made out of PVC.

Fig. 4: Equipo de PVC para administración mediante infusión.

La exposición al DEHP varía enormemente, y depende

  • del procedimiento médico
  • de la lipofilia del líquido que entra en contacto con los dispositivo médicos
  • del tamaño de la superficie de PVC
  • de la temperatura
  • de la velocidad del flujo
  • y del tiempo de contacto8-13

¿Sabes que?

More than 200 tons of plasticized PVC is used for medical applications in Europe each year. The PVC used in medical devices contains from 20-40% DEHP by weight.

(1) SCENIHR Opinion on the safety of medical devices containing DEHP plasticized PVC or other plasticizers on neonates and other groups possibly at risk (2008).

Causas

Especialmente con los envases con líquidos IV fabricados con DEHP que contienen PVC, hay tres efectos principales de preocupación:

Todo el mundo está expuesto a pequeños niveles de DEHP en la vida diaria. Sin embargo, algunas personas pueden estar expuestas a niveles elevados de DEHP durante ciertos procedimientos médicos. El DEHP puede filtrar desde los dispositivos médicos de plástico hacia las soluciones que están en contacto con el plástico.

La cantidad de DEHP que filtrará depende de la temperatura, del contenido lipídico del líquido y de la duración del contacto con el plástico. Las personas gravemente enfermas suelen necesitar más de uno de estos procedimientos, exponiéndolas así a niveles incluso más elevados de DEHP17. En términos de peso, el DEHP puede constituir entre el 30 % y el 40 % de una bolsa de sangre típica.18 Jaeger y Rubin informaron de filtración de DEHP desde las bolsas de sangre de PVC hacia los componentes sanguíneos conservados; sus datos sugirieron una velocidad de filtración de 0,25 mg de DEHP/100 ml/día para la sangre completa conservada a 4 °C.19 Para una transfusión sanguínea en adultos, se ha informado de una exposición al DEHP de 600 mg.20

Para el concentrado de plaquetas conservado en bolsas de sangre, se ha cuantificado la filtración de DEHP en las plaquetas conservadas. Se estimó que cada paciente recibía un total de entre 26,4 y 82,4 mg de DEHP para 5 bolsas.18

Puesto que la infusión de plaquetas suele requerir 30 min, y asumiendo una velocidad de filtración de DEHP lineal con el tiempo, el tubo implicado en la administración de las plaquetas puede contribuir a lo sumo en 1,0 mg, una contribución menor que puede ignorarse.21

Otros han informado de cantidades considerables de filtración de DEHP hacia las soluciones de infusión conservadas en bolsas IV de PVC, como las de nutrición parenteral22, citostáticos15 o antibióticos.23,24

Illustration showing DEHP leaching process.

Fig. 5: Interacciones entre los fármacos y los materiales de los envases de PVC

La sorción es un proceso físico y químico mediante el cual una sustancia se une a otra.

Los casos específicos de sorción son:

  • Filtración – la sustancia de la pared de la bolsa migra hacia la solución15
  • Adsorción – el fármaco de la solución, p. ej., diazepám16, se une a la pared interna de la bolsa
  • Absorción – el fármaco de la solución, p. ej. dinitrato de isosorbida, migra hacia la pared de la bolsa25
Table-Overview of the sorption behavior and amount of selected drugs stored in different IV container materials.

Fig. 6: Descripción general del comportamiento de sorción y cantidad de los fármacos seleccionados conservados en diferentes materiales de los envases IV24.

Además de la cantidad de DEHP filtrado desde el envase hasta la solución que lo conserva, se ha investigado con profundidad la pregunta de si las soluciones son estables en su envase. Normalmente, la conservación en PVC se compara con la conservación en materiales de poliolefina, es decir, polietileno (PE) y polipropileno (PP). Existe una cantidad razonable de fármacos para los que no se recomienda la conservación en envases de PVC, puesto que no son completamente estables, por ejemplo, citotóxicos26, sedantes16,27 y sustancias críticas como nitroglicerina27, dinitrato de isosorbida28, warfarina sódica28 y tiroxina.29

Respecto al medio ambiente, deben tenerse en cuenta dos aspectos: Uno es la cantidad de DEHP que se libera de los plásticos durante o después de la vida útil del producto, y el otro son los productos secundarios durante la producción y destrucción del PVC.

Liberación de DEHP al medio ambiente

Grandes cantidades de DEHP en polímeros se convierten en:

  • Productos finales con una vidas útiles largas (p. ej., materiales de construcción)
  • Vertederos
  • Desechos que permanecen en el medio ambiente (trozos de polímero)
  • Se supone que el DEHP es persistente siempre y cuando la molécula permanezca en la matriz del polímero. Debido a esta elevada persistencia, la cantidad de DEHP en la tecnósfera (incluidos los residuos) sigue aumentando. La distribución general de DEHP es del 2 % en el aire, el 21 % en el agua y el 77 % en el suelo urbano/industrial.1

Productos secundarios de la producción y destrucción del PVC

Durante la producción del PVC, y especialmente en su incineración, se liberan al medio ambiente varios subproductos tóxicos. Las policlorodibenzodioxinas (PCDD), los dibenzofuranos policlorados (PCDF) y los bifenilos policlorados similares a las dioxinas (PCB) son un grupo de sustancias químicas relacionadas estructuralmente que persisten en el medio ambiente y que pueden bioacumularse en las fuentes animales de comida y en los tejidos humanos..30 Se estima que su tiempo de vida media en el cuerpo es de siete a once años.31

Ejemplo: Ciprofloxacina
La información del etiquetado para Cipro® IV (Bayer AG, INN:ciprofloxacina) señala que el DEHP puede filtrarse desde el envase de PVC usado para conservar y administrar este fármaco a una concentración de hasta 5 partes por millón (ppm). Para estimar la dosis de DEHP recibida por los pacientes a los que se les administra este fármaco, es necesaria información acerca del volumen de la solución que contiene el fármaco y de la frecuencia con la que se administra. Para las infecciones leves del tracto urinario, la dosis recomendada de ciprofloxacina es de 200 mg cada 12 horas. El fármaco se presenta en un envase flexible de PVC que contiene 200 mg en 100 ml de la solución. Si la concentración de DEHP en la solución es de 5 ppm o 5 mg/l, la dosis de DEHP recibida por un paciente al que se le administra este fármaco para tratar una infección del tracto urinario sería: 5 mg de DEHP/l × 100 ml/administración × 2 administraciones/día × 0,001 l/ml = 1 mg de DEHP/día. Para infecciones más graves es necesario un tratamiento más agresivo. Por ejemplo, se recomienda una dosis de 400 mg de ciprofloxacina cada 8 horas para tratar las infecciones graves del tracto respiratorio, de los huesos, de las articulaciones o de la piel. La dosis recibida de DEHP en esta pauta posológica sería:

5 mg de DEHP/l × 200 ml/administración × 3 administraciones/día × 0,001 l/ml = 3 mg de DEHP/día.

Ejemplo: Perfusiones de múltiples fármacos
A menudo, se perfunden de forma concomitante múltiples fármacos en la misma infusión IV. Uno de estos casos es la infusión concomitante de quinina junto con preparaciones multivitamínicas. Se ha demostrado que se libera un poco de DEHP desde las bolsas de PVC que solo contienen quinina en la solución, no obstante, la presencia del cóctel lipofílico multivitamínico aumentó de forma importante el grado de liberación de DEHP desde la bolsa. Después de la conservación de las combinaciones de quinina/mutivitaminas durante 48 horas a 45 °C, la concentración de DEHP en las bolsas alcanzó los 21 mg/ml. Como consecuencia, un paciente que recibiese una infusión de 500 ml de quinina con un cóctel multivitamínico recibiría 10,8 mg de DEHP. Existen disponibles bolsas sin PVC para la administración de fármacos que requieren un vehículo lipofílico para su solubilización. No se espera que se libere DEHP desde las bolsas que no contienen PVC. De forma coherente con esta expectativa, se determinó que no se detectó DEHP en una solución de paclitaxel conservado en un envase de polietileno durante 15 días.17

Consecuencias para la salud

En la actualidad, las preocupaciones sanitarias acerca de los plastificantes de ftalatos son objeto de un considerable debate legislativo, científico y en los medios de comunicación. El mundo académico y el industrial han trabajado de forma conjunta y permanente para abordar las preocupaciones y realizar la investigación necesaria, lo que hace a los ftalatos unos de los productos químicos más investigados y mejor conocidos en la actualidad.32

Efectos negativos del DEHP sobre los seres humanos

Numerosos estudios han mostrado que el grupo químico de los ftalatos, y especialmente el DEHP, alteran la producción testicular de testosterona en la rata. Investigaciones muy recientes han presentado la prueba de que el DEHP puede inhibir la producción de testosterona en los testículos humanos adultos.33

Además, se ha informado de resultados adversos para el sistema reproductor, incluidas una menor calidad del semen y la alteración del desarrollo genital masculino.34

Como prueba de esto, se han identificado muchos ftalatos como productos químicos disruptores endocrinos antiandrogénicos en modelos de mamíferos.35

Los compuestos disruptores endocrinos son productos químicos que pueden alterar la señalización hormonal con posibles efectos sobre el desarrollo de los sistemas reproductor y nervioso, el metabolismo y el cáncer.35
Han surgido preocupaciones graves acerca de la exposición de los recién nacidos enfermos y de los neonatos al DEHP.36 Los neonatos prematuros de las unidades de cuidados intensivos, que dependen de múltiples procedimientos médicos, pueden recibir incluso exposiciones más altas al DEHP que los adultos en relación a su peso corporal. Esta exposición puede ser incluso mayor que las dosis que se han visto que inducen la toxicidad para la reproducción en los animales.37

Efectos negativos sobre los fetos en desarrollo

Los estudios en animales han mostrado que el DEHP es particularmente nocivo para los fetos en desarrollo, y conduce a efectos adversos en el sistema reproductor, incluidos cambios en los testículos.33,34

Conclusion of the “National Toxicology Program” regarding the possibilities that human development or reproduction might be adversely affected by exposure to DEHP.

Fig. 7: Conclusión del «Programa Nacional de Toxicología» referente a las posibilidades de que el desarrollo humano o la reproducción puedan verse afectados de forma adversa por la exposición al DEHP.41

Las mujeres embarazadas expuestas a altos niveles de ftalatos pueden tener un riesgo mayor de tener hijos con malformaciones de los genitales (hipospadias y criptorquidia), recuento bajo de los espermatozoides y mayor riesgo de cáncer de testículo.34,38

Carcinogenicidad del DEHP

Se ha notificado que el DEHP es carcinogénico en el hígado de ratas y ratones, y sus vías de inducción están bien investigadas.39 También se ha informado de otros efectos adversos sobre los pulmones, el corazón y los riñones.40 La Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer, parte de la OMS, clasificó al DEHP como potencialmente carcinogénico para los seres humanos (Grupo 2B)39, una opinión adoptada por muchos otros, como p. ej., el departamento de Salud y Servicios Humanos de los EE. UU.41

La IARC (Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer) redujo la categoría del DEHP en el año 2000, pero se han generado críticas masivas en la comunidad científica médica de que la IARC no tuvo en cuenta los informes significativos.

Las sustancias lipofílicas son las de mayor preocupación

El DEHP difunde al interior de los tejidos y líquidos lipofílicos, distribuyéndose así en el organismo, la vía de ingestión, ya sea oral, parenteral, por inhalación o dérmica, no supone una diferencia. Por tanto, muchos autores aconsejan el uso de los envases de polietileno en lugar del PVC15, y un número cada vez mayor de fabricantes de productos farmacéuticos excluyen el uso de las bolsas de PVC para sus preparaciones farmacológicas, por ejemplo, para paclitaxel o el temsirolimús.

Trombogenicidad del DEHP

Se sabe bien que los materiales de PVC son de naturaleza trombogénica y hay pruebas considerables de que el grado de agregación de las plaquetas se debe a la presencia del DEHP en el material y no al propio PVC. Además, la activación del complemento, un proceso asociado con efectos adversos hematológicos, es mayor después de la exposición de la sangre al PVC plastificado con DEHP que a otros polímeros. Cada uno de estos efectos puede tener consecuencias clínicas adversas en los pacientes.43,44

Esclerosis peritoneal asociada con el DEHP

La esclerosis peritoneal es una complicación grave del tratamiento de diálisis peritoneal. Por debajo de otros factores, el DEHP parece tener un papel en la patogenia de este trastorno. Los resultados de investigación sugieren que los niveles de DEHP en los dializados conservados en bolsas de DEHP son suficientes como para iniciar el proceso de esclerosis peritoneal y producir esclerosis.

La importancia clínica de la esclerosis peritoneal no se puede subestimar, ya que los pacientes con una capacidad de diálisis reducida de la membrana peritoneal deben cambiarse a la hemodiálisis.17

Sorción de los fármacos al PVC y consecuencias para el tratamiento

Mientras que el debate de la filtración de los plastificantes se centra en las propiedades toxicológicas de un sistema de embalaje farmacéutico, la sorción (una categoría superior de absorción y adsorción) de los compuestos de formulación farmacológica influye en la posología del principio activo farmacéutico, dando lugar a una menor infusión del medicamento al paciente. Por tanto, la sorción influye en la efectividad y el éxito del tratamiento.27
En la fig. 6. se proporciona una lista de fármacos compatibles con el PVC. Considerando estos ejemplos y sus usos previstos, las consecuencias imaginables son el resultado de la subdosificación significativa de las sustancias:

  • La subdosificación de la carmustina, un fármaco anticancerígeno utilizado para la quimioterapia en el glioblastoma (un tumor cerebral), podría conducir a la falta de efectividad del tratamiento, y por tanto, a la progresión del cáncer
  • La subdosificación de la heparina o la warfarina, ambos fármacos anticuagulantes, podría dar lugar a la coagulación de la sangre y/o a la embolia pulmonar
  • La infradosificación de tiopental, un anestésico barbitúrico general de inicio rápido y acción corta, podría dar lugar a una conciencia accidental del paciente
  • La infradosificación del dinitrato de isosorbida y de la nitroglicerina, ambos dilatadores que se usan durante la angina de pecho, podrían no ser útiles, y la angina de pecho podría dar lugar a un infarto cardíaco
  • El clordiazepóxido y el diazepám son sedantes y ansiolíticos, y podrían no ser tan eficaces como se espera

En caso de que el usuario conozca el efecto de la sorción, y que por tanto, se aumente la cantidad de fármaco administrado, esto da lugar a un coste adicional considerable y evitable para el proveedor y el pagador.

Los efectos de la filtración del DEHP en el medio ambiente son los mismos que los descritos anteriormente: a través de la acumulación en la cadena trófica, se acumulan y alcanzan el cuerpo humano. Los posibles resultados pueden ser alteración endocrina, cáncer y diversas malformaciones y enfermedades.

Se ha mostrado que los efectos de las dioxinas y furanos liberados al medio ambiente durante la producción e incineración del PVC ejercen una serie de respuestas tóxicas, incluida la toxicidad dérmica, deficiencias en el desarrollo neurológico, inmunotoxicidad, efectos para la reproducción, así como teratogenicidad, alteración endocrina, síndrome metabólico y carcinogenicidad.30

En 1997, la Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer clasificó al TCDD (2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina) como el compuesto más tóxico del grupo, como un carcinógeno del grupo I (evidencia suficiente de carcinogenicidad)45 y una revisión reciente de evidencias nuevas y existentes respalda esta decisión.46

Tal y como se ha descrito anteriormente en «Causas», la cantidad de DEHP procedente del material de construcción, residuos y vertederos, no deja de aumentar en el aire, el suelo y el agua. Esta exposición ambiental se añade a la exposición a partir de la comida y los dispositivos médicos, entre otros, y por tanto, a los riesgos descritos.

Table depicting median DEHP intake per age group.

Fig. 8: Ingesta media de DEHP por grupo de edad.41

Las dioxinas y los furanos, productos secundarios tóxicos liberados por la producción y destrucción del PVC (p. ej., los PCDD, PCDF y PCB), se caracterizan por unos tiempos de vida media muy largos. Las concentraciones aumentan a medida que ascienden en la cadena trófica, principalmente en el tejido graso. La ingesta media de DEHP por grupo de edad se muestra en la fig. 8.

Las dioxinas y los furanos son algunos de los productos químicos más tóxicos conocidos por la ciencia. La exposición a corto plazo de los seres humanos a concentraciones altas de dioxinas puede dar lugar a lesiones cutáneas, como el cloracné y las manchas oscuras en la piel, así como a la alteración de la función hepática. La exposición a largo plazo está asociada a la alteración del sistema inmunológico, del desarrollo del sistema nervioso, así como de las funciones del sistema endocrino y reproductor.

La exposición crónica de los animales a las dioxinas a dado lugar a varios tipos de cáncer. La Agencia Internacional de Investigación sobre el Cáncer (IARC) de la OMS evaluó al TCDD en 1997.47 En base a los datos de animales y a los datos epidemiológicos humanos, la IARC clasificó al TCDD como un «carcinógeno humano conocido».

Los efectos sobre la salud derivados de la exposición a las dioxinas y los furanos se han documentado de forma intensiva en estudios epidemiológicos y toxicológicos.48 Además, se conocen diferentes consecuencias significativas derivadas de accidentes graves como el desastre de Seveso, Italia, en 1976. Se liberó al aire una nube de productos químicos tóxicos, incluida la 2,3,7,8-tetraclorodibenzo-p-dioxina, o TCDD, y finalmente contaminó un área de 15 kilómetros cuadrados donde vivían 37.000 personas.

Consecuencias económicas

La exposición de los seres humanos y, en especial, de los niños en desarrollo al DEHP, puede tener consecuencias para la salud significativas. Estos trastornos conducen a consecuencias económicas significativas con enfermedades más graves que conducen a elevadas cargas económicas.

Costos potenciales asociados a riesgos

Como ejemplo, se han seleccionado algunas de las consecuencias para la salud por el DEHP, y a continuación, se muestran sus costes adicionales de tratamiento de acuerdo con los informes de la literatura actual (Fig. 9). Estas cifras solamente tienen en cuenta los costes netos del tratamiento. No se incluye cualquier efecto económico general como la pérdida del trabajo, el producto interior bruto, el desempleo, etc.

Table with estimations of possible additional costs as a consequence of complications caused by DEHP-exposure.

Fig. 9 : Estimation of possible additional costs as a consequence of complications caused by DEHP exposure. In order to facilitate attribution of each complication to the cost calculation, severity levels were introduced.79,80,81,82,83,84,85,86

Estrategias preventivas

Como se ha señalado en capítulos anteriores, hay un acuerdo común de que el uso de DEHP como plastificante es motivo de preocupación, y los comités científicos de todo el mundo recomiendan limitar su uso.1,4,7,17,49,50 Además, hoy en día existen diversas alternativas disponibles, ya sea la utilización de otros plastificantes para el PVC o materiales completamente diferentes libres de PVC. Una serie de actividades internacionales, nacionales y regionales han surgido a partir de ello, en parte con la acción legislativa, en el sector sanitario, así como en varias industrias como la juguetera o las de alimentos y bebidas.

  1. En la regulación de la unión europea n.º 143/2011, el bis(2-etilexil)ftalato (DEHP) está clasificado como tóxico para el sistema reproductor. Desde el 21 de enero de 2015 en adelante, se prohibirá la comercialización y uso del DEHP sin permiso especial.53
  2. La Unión Europea recomienda el uso de otros materiales en lugar del DEHP-PVC para los dispositivos médico.51
  3. La regulación CE 1907/2006 de la Comunidad Europea «Sistema integrado de registro, evaluación, autorización y restricción de sustancias químicas» (Registration, Evaluation, Authorisation and Restriction of Chemical substances, REACH) entró en vigor el 1 de junio de 2007. Clasifica el DEHP como una sustancia de muy alta preocupación. Dichas sustancias están sujetas a la autorización a través de la Agencia Europea de Sustancias Químicas (European Chemicals Agency, ECHA) en Helsinki.54
  4. De acuerdo con la Directiva 2007/47 de la CE, los dispositivos médicos que contengan DEHP tienen que etiquetarse de forma correspondiente.55
  5. A partir de agosto de 2008, el Congreso de los Estados Unidos firmó la Ley de Mejora de Seguridad de Productos para el Consumo (Consumer Product Safety Improvement Act, CPSIA), en cuya sección 108 se especificaba que a partir del 10 de febrero de 2009, es ilegal fabricar la venta, ofrecer para la venta, distribuir en el comercio o importar cualquier juguete para niños o artículo de cuidado infantil que contenga concentraciones de más del 0,1 % de DEHP, DBP o BBP.
  6. En enero de 2010, el Ministro australiano de Consumo, Craig Emerson, anunció la prohibición de los artículos que contuviesen más del 1 % de DEHP debido a las dificultades en la reproducción.56
  7. En referencia al embalaje de alimentos, el uso del DEHP en los materiales en contacto con los alimentos ya se encuentra restringido en virtud de la Directiva 2007/19/CE de la Comisión del 30 de marzo de 2007 en relación a los materiales plásticos y los artículos destinados a entrar en contacto con los alimentos y la Directiva 85/572/CEE del Consejo que establece la lista de simuladores a utilizar para probar la migración de los constituyentes de los materiales plásticos y artículos destinados a entrar en contacto con los productos alimenticios.
  8. Para la comida, los embalajes de PVC que pueden o no contener DEHP, se han prohibido o restringido en varios países, incluidos Canadá, España, Corea del Sur y la República Checa.57
  9. El Instituto Federal de Medicamentos y Dispositivos Médicos (BfArM) recomienda utilizar productos alternativos al PVC plastificado con DEHP para los lactantes prematuros y los recién nacidos. El BfArM también insta a los fabricantes de dispositivos médicos a etiquetar los productos que contengan DEHP y realizar más esfuerzos encaminados al desarrollo de alternativas más seguras.58
  10. Del mismo modo, la Administración estadounidense de Alimentos y Medicamentos ha emitido una Evaluación de Seguridad y un Aviso de Salud Pública instando a los proveedores sanitarios a utilizar alternativas para los dispositivos que contienen DEHP en ciertos pacientes vulnerables.17
  11. El comité de expertos científicos sobre el DEHP del Sistema Sanitario de Canadá recomendó entre otras cosas, que las bolsas de conservación utilizadas para la administración de fármacos lipofílicos no deben contener DEHP23. Además, el Sistema Sanitario de Canadá ha propuesto prohibir la venta, anuncio e importación de juguetes para niños menores de tres años de edad y productos para niños menores de tres años de edad que puedan llevarse a la boca y contengan DEHP.59
  12. Alemania, Argentina, Austria, Chipre, Dinamarca, Fiyi, Finlandia, Grecia, Italia, Japón, México, Noruega, República Checa y Suiza han restringido los ftalatos en juguetes para niños.52
  13. En el último borrador de la directiva 2002/95/CE RoHS sobre la restricción del uso de ciertas sustancias nocivas en los equipos eléctricos y electrónicos, la Unión Europea ha incluido el DEHP en la lista de sustancias prohibidas.
  14. Desde el 1 de abril de 2005, los productos cosméticos que contengan DEHP no se suministrarán a los consumidores de la UE, de acuerdo con la Directiva 2004/93/CE de la Comisión del 21 de septiembre de 2004 que modifica la Directiva 76/768/CEE del Consejo referente a los productos cosméticos.
  15. Los requisitos de la Convención de Estocolmo para las emisiones de dioxinas y otros subproductos de los contaminantes orgánicos persistentes (furanos, hexaclorobenceno y PCB) son que cada parte deberá, como mínimo, reducir las emisiones totales derivadas de las fuentes antropogénicas de cada uno de los productos químicos... con el objeto de continuar con su reducción y, cuando sea factible, eliminarlos de forma definitiva.60
  16. Las preocupaciones acerca de las dioxinas derivadas de la incineración de basura llevaron al gobierno japonés a promulgar una nueva ley para los materiales de envasado y embalaje que requería que los productores reciclasen los productos de desecho para el año 2000. La ley hizo que varios de los principales productores japoneses de artículos para el hogar y cosméticos anunciasen los programas en los que cambiarían al polipropileno y a otros materiales para varios tipos de embalajes de cosméticos, alimentos y de productos farmacéuticos.61
  17. La campaña Salud sin Daño (Health Care Without Harm) es una coalición internacional de 420 organizaciones de 51 países. Las organizaciones incluyen hospitales y sistemas sanitarios, profesionales médicos, grupos comunitarios, grupos de afectados de salud, sindicatos, organizaciones medioambientales y sanitarias y grupos religiosos. Uno de los objetivos de la campaña es eliminar el uso del PVC y de las sustancias químicas tóxicas persistentes, e impulsar una campaña más amplia para eliminar el PVC.64
  1. En noviembre de 2011, la Dirección Federal de Fármacos y Alimentos (FDA) estadounidense ha revelado un nuevo nivel máximo permitido (0,006 mg/l) para el dietilhexil ftalato (DEHP) en agua embotellada y los fabricantes están obligados a supervisar los niveles.62
  2. El proveedor de atención sanitaria gestionada Kaiser Permanente dijo que dejará de comprar bolsas intravenosas de soluciones hechas de PVC o que contengan el plastificante, como parte de su esfuerzo continuo para mejorar la protección de la salud y la seguridad de los 8,9 millones de personas que se atienden en sus hospitales, consultas médicas y centros de salud.63
  3. Kaiser Permanente, el Miller Children‘s Hospital en Long Beach, el Lucile Packard Children‘s Hospital en la Universidad de Stanford y el John Muir Medical Center en Walnut Creek están eliminando de forma gradual los dispositivos médicos de PVC de las UCIN.64
  4. La Confederación alemana para la Conservación de la Naturaleza y del Medio Ambiente (Bund für Umwelt und Naturschutz Deutschland), Salud sin Daño (Health Care Without Harm, HCWH) y la Academia Europea para la Medicina Medioambiental (European Academy for Environmental Medicine, EUROPAEM) han empezado la iniciativa «hospital libre de contaminación». Las organizaciones medioambientales han pedido a los hospitales de Alemania que renuncien a los dispositivos médicos que contengan PVC.65 TLa Clínica pediátrica Glanzing de la Asociación de Hospitales de Viena es la primera unidad de neonatología del mundo en anunciar que se gestionará por completo sin plástico de PVC.64
  5. En España, más de 60 municipios han aprobado medidas para eliminar el PVC. Lo mismo sucede en Alemania, donde un número cada vez mayor de ciudades han aprobado sus propias declaraciones para evitar el PVC en los edificios públicos.52
  6. La lista de productos químicos OSPAR para la adopción de medidas prioritarias incluye diversas sustancias que son subproductos de la producción de cloro y PVC, o aditivos del PVC: dioxinas y furanos, parafinas cloradas, mercurio y compuestos orgánicos de mercurio, plomo y compuestos orgánicos de plomo, compuestos orgánicos de estaño, ciertos ftalatos (DBP y DEHP).66
Illustration of the chemical structure of DEHT (Di-(2-ethylhexyl)-terephthalate) and DEHP.

Fig. 10: DEHT significa di-(2-etilhexil)-tereftalato, también llamado DOTP (dioctiltereftalato). La estructura química no es idéntica a la del DEHP.

  1. B. Braun ha adquirido y desarrollado el di(2-etilhexil) tereftalato o dioctil tereftalato (DEHT o DOTP respectivamente), un plastificante sin ftalatos con una estructura química diferente. El DEHT o DOTP es el único plastificante conocido para el PVC flexible que no muestra ningún efecto secundario tóxico en las pruebas (ver fig. 10).7, 67
  2. Se han desarrollado y fabricado plastificantes alternativos por parte de un número cada vez mayor de fabricantes químicos. Es necesaria una investigación completa y profunda antes de que estos plastificantes se aprueben, como el TOTM/TEHTM y Hexamoll® DINCH.
  3. Varias empresas de dispositivos médicos, incluida B. Braun, han invertido en investigación sobre otros materiales aparte del DEHP-PVC para los dispositivos médicos.
PET soda bottles containing DEHT.

Fig. 11: botellas de refrescos de PET que contienen DEHT.

Características del plastificante alternativo DEHT

El di-2-etilhexil tereftalato (DEHT) es un plastificante sin ftalato de uso general que se encuentra en uso comercial desde 1975. Por ejemplo, Coca Cola y otras empresas han usado el DEHT desde entonces para sus botellas. El tereftalato es la «T» en el PET. Además, la industria del juguete usa este plastificante en grandes cantidades.

Eastman Company ha inventado y produce el DEHT, por tanto, uno de sus nombres comerciales es Eastman 168.

Perfil de toxicidad del DEHT

Se ha estudiado el perfil de toxicidad del DEHT en una amplia variedad de estudios in vitro e in vivo. Se han realizado estudios de toxicidad aguda en la exposición oral, dérmica y ocular, así como de inhalación, enfocados en la toxicidad aguda, subaguda y subcrónica. Todos los estudios han mostrado un perfil toxicológico excelente.

Las pruebas de toxicidad para el desarrollo no revelaron ninguna alteración de la diferenciación sexual en ratas macho durante el desarrollo ni ningún efecto sobre el desarrollo orgánico de los machos. Tampoco hubo ningún efecto estrogeneizante. Todas las pruebas de genotoxicidad y mutagenicidad fueron negativas. No hubo ningún efecto sobre la incidencia de tumores ni la oncogenicidad, y no hubo inducción de los peroxisomas hepáticos, que se consideran un signo de posible oncogenicidad.

Un estudio de toxicidad de ajuste de las Buenas Prácticas de Laboratorio (GLP, por sus siglas en inglés) en ratas macho y hembra con infusión intravenosa continua de DEHT durante 4 semanas mostró que el DEHT administrado mediante infusión IV se toleraba local y sistémicamente sin efectos adversos hasta los 381,6 mg/kg/día (inclusive) (NOAEL = 381,6 mg/kg×día). En particular, no hubo efectos sobre los tejidos/órganos reproductores ni sobre los riñones, hepatocitos y peroxisomas hepáticos, como dianas conocidas de la toxicidad del DEHP. Se realizó un estudio clínico con 203 voluntarios para probar el potencial de irritación de la piel del DEHT.68 Se concluyó que no es probable que el DEHT sea irritante, y no indujo sensibilización por contacto.

Estos datos indican que el plastificante DEHT (Eastman 168) tiene una baja categoría de toxicidad aguda, es esencialmente no irritante y no es probable que induzca sensibilización por contacto en los seres humanos.69

Perfil regulador del DEHT

El DEHT Eastman 168 se ha evaluado con profundidad por parte de varias agencias gubernamentales de todo el mundo y se ha colocado en listas aprobadas.

  • EE. UU.: reconocido por la Notificación de Contacto con los Alimentos (FCN, por sus siglas en inglés) para diversas aplicaciones de contacto con los alimentos.70 
  • Unión Europea: Aprobación de la Autoridad Europea de Seguridad Alimentaria (EFSA, por sus siglas en inglés); revisión de la SCENIHR para uso en aplicaciones médicas. El DEHT no está clasificado como CMR (carcinogénico, mutagénico o tóxico para la reproducción) por parte del REACH.54 Los productos que no contengan DEHP pueden comercializarse como libres de DEHP con los símbolos apropiados.
  • Alemania: aprobado para usar en PVC plastificado, incluidos los tubos para bebidas, revestimiento para tapas y envoltorios de alimentos por parte del «Bundesinstitut für Risikobewertung» (BfR), el Instituto Alemán para la valoración de riesgos.
  • Suiza: El DEHT no está incluido en la lista de sustancias tóxicas de Suiza, por tanto, no se considera tóxico.
  • Japón: La asociación japonesa de PVC higiénico incluye al DEHT en su lista confirmativa

Perfil medioambiental

La solubilidad del DEHT en el agua es muy baja. Se ha informado que en agua destilada la solubilidad es de 0,4 μg/l. Los datos de toxicidad acuática indican que no hubo efectos agudos ni crónicos para ninguna especie evaluada a concentraciones cercanas o equivalentes al límite de solubilidad en el agua del material. Un estudio también indicó la ausencia de impacto sobre la supervivencia a concentraciones que fueron de órdenes de magnitud por encima del límite de solubilidad para las condiciones ensayadas. Los efectos subletales como el crecimiento, la reproducción, la formación del caparazón y la eclosión de los huevos, tampoco se han visto afectados de forma negativa en ninguno de los estudios en las concentraciones ensayadas. Puesto que el DEHT podría tener una fuerte tendencia a la absorción en los sedimentos del medio ambiente acuático, se realizó una prueba de toxicidad en quironómidos del agua de sedimentos con sedimentos enriquecidos de la Organización de Cooperación y Desarrollo Económicos (OCDE) de sedimento-agua en quironómidos utilizando sedimentos enriquecidos, para demostrar que el DEHT no causaría impactos adversos para los organismos que habitan los sedimentos acuáticos. La prueba del sedimento indicó que la concentración media eficaz (EC50) era mayor que la mayor concentración de la prueba recomendada por el método.
En referencia a la biodegradación, los estudios han mostrado que entre el 37 % y el 56 % del DEHT original se degradó en 28 días.

Estos estudios indican que el DEHT es susceptible a las degradaciones máxima y primaria.69

Material adicional para los dispositivos médicos y los envases farmacéuticos

Teniendo en cuenta los defectos del PVC, especialmente los efectos de sorción que influyen en la efectividad y éxito del tratamiento, también se han sometido a investigación otros materiales para los dispositivos médicos y los envases farmacéuticos. Los polímeros más inertes, como el tereftalato de polietileno (PET) o la poliamida (PA) dan lugar a una menor interacción.71,72 Por otro lado, no todos los polímeros son adecuados para envasar productos farmacéuticos. Por ejemplo, debido a sus propiedades mecánicas rígidas, el PET apenas puede usarse para los tubos flexibles o las bolsas.27

Consideraciones como estas también han conducido a materiales compuestos como las láminas multicapa, en las que la capa interna está hecha de polipropileno y las capas externas consisten en polietileno y poliéster.

Variety of drug containers made of Polyethylene (PE) and Polypropylen (PP).

Fig. 12: El PE y el PP muestran menores tasas de sorción para los fármacos que el PVC.

Comportamiento de sorción del polietileno/polipropileno

Tanto el polietileno (PE) como el polipropileno (PP) pertenecen a la clase de las poliolefinas, y son dos materiales que han demostrado ser adecuados para la fabricación de envases IV. Siguiendo la Farmacopea Europea73 los envases de fármacos hechos de PE de calidad médica están libres de plastificantes, aditivos y otros compuestos que pueden migrar potencialmente hacia la preparación terminada. Son químicamente inertes y toxicológicamente seguros.

Como ejemplos representativos para el grupo bien conocido de fármacos que muestran una sorción significativa al PVC, se ha investigado el comportamiento de sorción de la nitroglicerina y el diazepám hacia plásticos alternativos. Para ambos fármacos, el PE y PP mostraron tasas de sorción significativamente menores que los tubos de PVC habituales.27

Una serie de estudios adicionales han mostrado que el PE/PP ejerce el menor potencial de sorción sobre los fármacos, en comparación con otros plásticos.74,75,76

En general, el modelado de las propiedades de interacción con la solución de los materiales de plástico utilizados en los sistemas de envases farmacéuticos ha revelado que el PP tiene la menor propensión de unión con los fármacos, seguido de cerca por el PE.77

Efectos medioambientales del polietileno/polipropileno

En la actualidad, la mayor parte de los desechos médicos están sujetos a incineración. Por ejemplo, en el Reino Unido, la «Directiva relativa al vertido de residuos» establece la regla de que los desechos clínicos no pueden eliminarse en los vertederos, sino que necesitan incinerarse. Tal como se ha señalado anteriormente, la eliminación del PVC mediante incineración está asociada con la generación y dispersión de dibenzo[p]dioxinas policloradas (PCDD) y dibenzo-p-furanos policarbonatados (PCDF) al medio ambiente, ambos presentes en los gases de combustión y en las cenizas.

El polietileno y el polipropileno, al igual que los hidrocarburos, se queman muy bien. Los únicos residuos procedentes de la combustión completa son el dióxido de carbono y el agua como productos de la combustión, que no son tóxicos y no suponen ningún riesgo medioambiental.78

Productos destacados en seguridad

Evidencia cintífica

1 European Union Risk Assessment Report. bis(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP)
 
2 Cadogan DF, Howick CJ (2000)
Plasticizers in Ullmann’s Encyclopedia of Industrial Chemistry,  
Wiley-VCH, Weinheim. doi: 10.1002/14356007.a20_439.
 
3 Safety Assessment of Di(2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) Released from PVC Medical Devices
http://www.fda.gov/downloads/MedicalDevices/DeviceRegulationandGuidance/GuidanceDocuments/UCM080457.pdf
 
4 Umweltbundesamt, Berlin, Hrsg. (2/2007)
Phthalate – die nützlichen Weichmacher mit den unerwünschten Eigenschaften: 3, 10.
 
5 Kroschwitz JI (1998)
Kirk-Othmer Encyclopedia of Chemical Technology.
Fourth Edition. John Wiley and Sons, New York.
 
6 http://www.chm.bris.ac.uk/webprojects2001/esser/manufacture.html
 
7 SCENIHR opinion on the safety of medical devices containing dehp plasticized pvc or other plasticizers on neonates and other groups possibly at risk 2008.
 
8 Haishima Y, Seshimo F, Higuchi T, Yamazaki H, Hasegawa C, et al. (2005)
Development of a simple method for predicting the levels of di(2-ethylhexyl) phthalate migrated from PVC medical devices into pharmaceutical solutions. 
Int J Pharm 2005; 298:126-42.
 
9 Hanawa T, Muramatsu E, Asakawa K, Suzuki M, Tanaka M, et al. (2000)
Investigation of the release behavior of diethylhexyl phthalate from the polyvinyl-chloride tubing for intravenous administration.
Int J Pharm; 210:109-15.

10 Hanawa T, Endoh N, Kazuno F, Suzuki M, Kobayashi D, et al. (2003)
Investigation of the release behavior of diethylhexyl phthalate from polyvinyl chloride tubing for intravenous administration based on HCO60.
Int J Pharm; 267:141-9.
 
11 Loff S, Kabs F, Witt K, Sartoris J, Mandl B, Niessen KH, Waag KL (2000)
Polyvinylchloride infusion lines expose infants to large amounts of toxic plasticizers. 
J Pediatr Surg; 35:1775-81.
 
12 Loff S, Kabs F, Subotic U, Schaible T, Reinecke F, Langbein M (2002)
Kinetics of diethylhexylphthalate extraction from polyvinylchloride-infusion lines. 
JPEN J Parenter Enteral Nutr; 26:305-9.
 
13 Loff S, Subotic U, Reinicke F, Wischmann H, Brade J (2004)
Extraction of Di-ethylhexyl-phthalate from Perfusion Lines of Various Material, Length and Brand by Lipid Emulsions.
J Pediatr Gastroenteral Nutr; 39:341-345.
 
14 Bourdeaux D, Sautou-Miranda V, Bagel-Boithias S, Boyer A, Chopineau J (2004)
Analysis by liquid chromatography and infrared spectrometry of di(2-ethylhexyl)phthalate released by multilayer infusion tubing.
J Pharm Biomed Anal; 35:57-64.
 
15 de Lemos ML, Hamata L, Vu T. (2005)
Leaching of diethylhexyl phthalate from polyvinyl chloride materials into etoposide intravenous solutions.
J Oncol Pharm Pract;11(4):155-7
 
16 Trissel LA, Pearson SD (2/1994)
Storage of lorazepam in three injectable solutions in polyvinyl chloride and polyolefin bags.
Am J Hosp Pharm; 1;51(3):368-72.
 
17 FDA Public Health Notification: PVC Devices Containing the Plasticizer DEHP.
 
18 Rubin RJ, Schiffer CA (1976)
Fate in humans of the plasticizer, di-2-ethylhexyl phthalate, arising from transfusion of platelets stored in vinyl plastic bags.
Transfusion; 16(4): 330–335.
 
19 Jaeger RJ, Rubin RJ (1972)
Migration of a phthalate ester plasticizer from polyvinyl chloride blood bags into stored human blood and its localization in human tissues.
N Engl J Med; 287(22): 1114–1118.
 
20 Sjöberg P, Bondesson U, Sedin G and Gustafsson J (1985)
Disposition of di- and mono- 2ethylhexyl)phthalate in newborn infants subjected to exchange transfusions.
Eu J Clin. Invest; 15: 430-436.
 
21 Easterling RE, Johnson E, Napier EA (1974)
Plasma extraction of plasticizers from “medical grade” polyvinylchloride tubing.
Proc Soc Exp Biol Med 147: 572–574.
 
22 Bagel S, Dessaigne B, Bourdeaux D, Boyer A, Bouteloup C, Bazin JE, Chopineau J, Sautou V. (2011)
Influence of lipid type on bis (2-ethylhexyl)phthalate (DEHP) leaching from infusion line sets in parenteral nutrition.
JPEN J Parenter Enteral Nutr; 35(6): 770-5

23 Health Canada (2002) An exposure and toxicity assessment. Medical Devices Bureau, Therapeutic Products Directorate, Health Products and Food Branch, Ottawa, Canada.

24 Pearson SD, Trissel LA (1993)
Leaching of diethylhexyl phthalate from polyvinyl chloride containers by selected drugs and formulation components.
Am J Hosp Pharm; 50:1405-9.
 
25 Lee MG, Fenton-May V (1981)
Absorption of isosorbide dinitrate by PVC infusion bags and aministration sets.
J Clin Hosp Pharm; Sep;6 (3):209-11.
 
26 Beitz C, Bertsch T, Hannak D, Schrammel W, Einberger C, Wehling M (8/2005)
Compatibility of plastics with cytotoxic drug solutions—comparison of polyethylene with other container materials.
Int Journ of Pharm; (1)185: 113–121.
 
27 Treleano A, Wolz G, Brandsch R, Welle F (3/2009)
Investigation into the sorption of nitroglycerin and diazepam into PVC tubes and alternative tube materials during application.
Int J Pharm; 18; 369(1-2):30-7.
 
28 Martens HJ, De Goede PN, Van Loenen AC (2/1990)
Sorption of various drugs in polyvinyl chloride, glass, and polyethylene-lined infusion containers.
Am J Hosp Pharm; 1990 Feb;47(2):369-73.
 
29 Frenette AJ, MacLean RD, Williamson D, Marsolais P, Donnelly RF (9/2011)
Stability of levothyroxine injection in glass, polyvinyl chloride, and polyolefin containers.
Am J Health Syst Pharm; 15;68(18):1723-8.
 
30 Hedley AJ, Wong TW, Hui LL, Malisch R, Nelson EA (2/2006)
Breast milk dioxins in Hong Kong and Pearl River Delta.
Environ Health Perspect; 114(2):202-8.
 
31 WHO Factsheet no 225, 2010,
Dioxins and their effect on human health, May 2012

32 http://www.pvc.org/en/p/Health_concerns_about_Phthalate_plasticisers
 
33 Zhang LD, Li HC, Chong T, Gao M, Yin J, Fu DL, Deng Q, Wang ZM. (2014)
Prepubertal exposure to genistein alleviates di-(2-ethylhexyl) phthalate induced testicular oxidative stress in adult rats.
Biomed Res Int; 2014: 598630. doi: 10.1155/2014/598630.
 
34 Kay VR, Bloom MS, Foster WG. (2014)
Reproductive and developmental effects of phthalate diesters in males.
Crit Rev Toxicol; 44(6): 467-98.
 
35 Pflieger-Bruss S, Schuppe HC, Schill WB. (2004)
The male reproductive system and its susceptibility to endocrine disrupting chemicals.
Andrologia; 36(6): 337-45.
 
36 Mallow EB, Fox MA. (2014)
Phthalates and critically ill neonates: device-related exposures and non-endocrine toxic risks.
J Perinatol; 34(12): 892-7.
 
37 Pak VM, Nailon RE, McCauley LA. (2007)
Controversy: neonatal exposure to plasticizers in the NICU.
MCN Am J Matern Child Nurs; 32(4): 244-9.
 
38 Marie C, Vendittelli F, Sauvant-Rochat MP. (2015)
Obstetrical outcomes and biomarkers to assess exposure to phthalates: A review.
Environ Int; 83: 116-36.
 
39 Rusyn I, Corton JC. (2012)
Mechanistic considerations for human relevance of cancer hazard of di(2-ethylhexyl) phthalate.
Mutat Res; 750(2): 141-58
 
40 Tickner JA, Schettler T, Guidotti T, McCally M, Rossi M. (2001)
Health risks posed by use of Di-2-ethylhexyl phthalate (DEHP) in PVC medical devices: a critical review.
Am J Ind Med; 39(1): 100-11.
 
41 National toxicology programm, the US department of health and human services (11/2006) Center for the evaluation of risks to human reproduction:
NTP-CERHR Monograph on the Potential Human Reproductive and Developmental Effects of Di(2-Ethylhexyl) Phthalate (DEHP).
NIH Publication No. 06 – 4476.

42 Fachinformation Taxol (1/2009), Abschnitt 6.2. Brystol-Meyers-Squibb.
 
43 Panknin HT.
Particle release from infusion equipment: etiology of acute venous thromboses.
Kinderkrankenschwester. 2007;26:407-8.
 
44 Danschutter D, Braet F, Van Gyseghem E, Hachimi-Idrissi S, Van Bruwaene B, Moloney-Harmon P, Huyghens L.
Di-(2-ethylhexyl) phthalate and deep venous thrombosis in children: a clinical and experimental analysis.
Pediatrics. 2007;119:e742-53.
 
45 IARC (1997)
Polychlorinated dibenzo-p-dioxins and polychlorinated dibenzofurans.
IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum 69:1–343.
 
46 Steenland K, Bertazzi P, Baccarelli A, Kogevinas M (2004)
Dioxin revisited: developments since the 1997 IARC classification of dioxin as a human carcinogen.
Environ Health Perspect 112:1265–1268.
 
47 IARC Working Group on the Evaluation of Carcinogenic Risks to Humans:
Polychlorinated Dibenzo-Para-Dioxins and Polychlorinated Dibenzofurans.
IARC Monogr Eval Carcinog Risks Hum. 1997;69:1-631.
 
48 EPA 2012
Reanalysis of key issues related to dioxin toxicity and response to NAS comments

49 Bernard L, Décaudin B, Lecoeur M, Richard D, Bourdeaux D, Cueff R, Sautou V; Armed Study Group. (2014)
Analytical methods for the determination of DEHP plasticizer alternatives present in medical devices: a review.
Talanta; 129: 39-54
 
50 Fischer CJ, Bickle Graz M, Muehlethaler V, Palmero D, Tolsa JF. (2013)
Phthalates in the NICU: is it safe?
J Paediatr Child Health;49(9):E413-9

51 European Commission, T. S. C. o. M. P. a. M. D. (2002).
“Opinion on Medical Devices Containing DEHP Plasticised PVC; Neonates and Other Groups Possibly at Risk from DEHP Toxicity.”

52 Greenpeace International (2003) PVC-Free Future:
A Review of Restrictions and PVC-free Policies Worldwide.

53 Änderung im Anhang der REACH-Regulation (PDF), Stand 17. Februar 2011

54 REACH - Registration, Evaluation, Authorisation of Chemicals (2007)

55
RICHTLINIE 2007/47/EG DES EUROPÄISCHEN PARLAMENTS UND DES RATES
vom 5. September 2007 zur Änderung der Richtlinien 90/385/EWG des Rates zur Angleichung der Rechtsvorschriften der Mitgliedstaaten über aktive implantierbare medizinische Geräte und 93/42/EWG des Rates über Medizinprodukte sowie der Richtlinie 98/8/EG über das Inverkehrbringen von Biozid-Produkten

56 Emerson C, ALP Australia Bans Phthalates in Toys.

57
PVC: The Poison Plastic. PVC Governmental Policies around the World.

58 Referenz-Nr.: 9211/0506 DEHP als Weichmacher in Medizinprodukten aus PVC.
Erstellt: 22.05.2006

59 Health Canada. Consumer Product Safety. (2007) Proposal for legislative action on di(2-ethylhexyl) phthalate under the Hazardous Products Act.

60 http://chm.pops.int

61 Japanese Makers to Switch from PVC to Eco-Based Containers’, Nikkei, Tokyo, January 14, 1998.

62 FoodBev.com, 31.01.2012

63 http://www.plasticsnews.com/headlines2.html?ncat=&id=24284

64 Health Care Without Harm (2003)
Glanzing Clinic in Vienna is First PVC-Free Pediatric Unit Worldwide.
Press release (June 13, 2003).

65 Initiative „Schadstofffreies Krankenhaus“ gegen PVC-haltige Medizinprodukte.
Deutsches Ärzteblatt, Ausgabe 15. November 2006;

66 OSPAR List of Chemicals for Priority Action (Revised 2011),
Reference number 2004-12;

67 Wirnitzer, U (2011)
Non-Clinical Testing of the Plasticizer Di-2-ethylhexyl-terephtalate (DEHT) under Clinically relevant Conditions.
ITO Symposium 15.-16. Sep 2011.


68 Wirnitzer U, Rickenbacher U, Katerkamp A, Schachtrupp A.
Systemic toxicity of di-2-ethylhexyl terephthalate (DEHT) in rodents following four weeks of intravenous exposure.
Toxicol Lett. 2011 Aug 10;205(1):8-14.

69 Unpublished data, Eastman Chemical Company.

70
https://www.accessdata.fda.gov/scripts/fdcc/?set=ENV-FCN

71 Stoffers, N.H., Stoermer, A., Bradley, E.L., Brandsch, R., Cooper, I., Linssen, J.P.H., Franz, R., 2004.
Feasibility study for the development of certified reference materials for specific migration testing: Part 1. Initial migration concentration and specific migration.
Food Addit. Contam. 21, 1203–1216.

72 Stoffers, N.H., Brandsch, R., Bradley, E.L., Cooper, I., Dekker, M., Stoermer, A., Franz, R., 2005.
Feasibility study for the development of certified reference materials for specific migration testing: Part 2. Estimation of diffusion parameters and comparison of experimental and predicted data.
Food Addit. Contam. 22, 173–184.

73 European Pharmacopoeia monograph 3.1.4 of the Polyethylene without additives for containers for preparations for parenteral use and for ophthalmic preparations.

74 Kaiser J., Krämer I.
Physicochemical stability of diluted trastuzumabinfusion solutions in polypropylene infusion bags.
Int J Pharm Compounding 2011 15:6 (515-520).

75 Menard C., Bourguignon C., Schlatter J., Vermerie N., Schlatter J.
Stability of Cyclophosphamide and Mesna Admixtures in Polyethylene Infusion Bags.
Annals of Pharmacotherapy 2003 37:12 (1789-1792).

76 Arsène M., Favetta P., Favier B., Bureau J., Favetta P.
Comparison of ceftazidime degradation in glass bottles and plastic bags under various conditions.
Journal of Clinical Pharmacy and Therapeutics 2002 27:3 (205-209).

77 Jenke D, Couch T, Gillum A, Sadain S.
Modeling of the solutioninteraction properties of plastic materials used in pharmaceutical product container systems.
PDA J Pharm Sci Technol. 2009 Jul-Aug;63(4):294-306.

78 Römpp Lexikon Chemie, 9. Auflage 1992

79 The Straits Times, Thu, Oct 29, 2009

80 The costs of myocardial infarction-a longitudinal analysis using data from a large German health insurance company Reinhold T, Lindig C, N. Willich S, Brüggenjürgen B. Journal of Public Health 2011 19:6 (579-586)

81 Nephrol Dial Transplant (2009) 24: 3209–3215. The Pan-Thames EPS study: treatment and outcomes of encapsulating peritoneal sclerosis. Gowrie Balasubramaniam, Edwina A. Brown, Andrew Davenport, Hugh Cairns, Barbara Cooper, Stanley L. S. Fan, Ken Farrington, Hugh Gallagher, Patrick Harnett, Sally Krausze and Simon Steddon.

82 Prevalence rates and costs of metabolic syndrome and associated risk factors using employees' integrated laboratory data and health care claims. Birnbaum H.G., Mattson M.E., Kashima S., Williamson T.E. Journal of Occupational and Environmental Medicine 2011 53:1 (27-33)

83 Health economics perspective of the components of the cardiometabolic syndrome Tamariz L., Palacio A., Florez H., Tamariz L., Palacio A., Yang Y., Parris D., Florez H., Tamariz L., Palacio A., Florez H., Ben-Joseph R.

84 Economic Analysis of Infant vs Postpubertal Orchiopexy to Prevent Testicular Cancer. Hsieh M.H., Roth D.R., Meng M.V. Urology 2009 73:4 (776-781)

85 Staged reconstruction of hypospadias with chordee: Outcome and costs. Svensson H, Reychman M, Åberg M, Troëng T, Svensson H. Scandinavian Journal of Plastic and Reconstructive Surgery and Hand Surgery 1997 31:1 (51-55)

86 One-year costs in patients with a history of or at risk for atherothrombosis in the United States. Mahoney E.M., Wang K., Cohen D.J., Hirsch A.T., Alberts M.J., Eagle K., Mosse F., Jackson J.D., Steg P.G., Bhatt D.L., REACH Registry Investigators Circulation. Cardiovascular quality and outcomes 2008 1:1 (38-45)